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標(biāo)題: 發(fā)現(xiàn)偉哥的故事 [打印本頁(yè)]
          

          
作者: 強(qiáng)天鵬    時(shí)間: 2014-7-4 15:23
          
標(biāo)題: 發(fā)現(xiàn)偉哥的故事

          
1986年，輝瑞在英國(guó)三明治的分公司意在發(fā)現(xiàn)一個(gè)治療高血壓的小分子化學(xué)藥物。當(dāng)時(shí)研究心房鈉尿肽的功能正熱。ANP能促使腎釋放鈉離子，增加尿液的流量和流速，是一種天然的利尿劑。ANP也能讓血管的平滑肌細(xì)胞放松，從而增加血液的流速和流量，降低血壓，所以一個(gè)能增加ANP活性的藥物很可能是一種很好的治療高血壓的方法。與其注射ANP分子或它的模擬物，科學(xué)家西蒙·克朋貝爾和戴夫·羅伯特提議可以用一個(gè)小分子藥物來調(diào)控ANP與它的受體結(jié)合產(chǎn)生的二級(jí)信號(hào)來增加ANP的活性。ANP與受體的結(jié)合能激活鳥苷酸環(huán)化酶(cGMPase) ，cGMPase催化鳥苷三磷酸(GTP) 轉(zhuǎn)化成環(huán)鳥苷酸(cGMP) 。升高的cGMP的水平能將鈣離子沖出細(xì)胞或阻止它進(jìn)入細(xì)胞從而減少細(xì)胞內(nèi)自由的鈣離子的數(shù)目。鈣離子減少帶來的生理結(jié)果則依細(xì)胞的位置和功能而不同。在引起血液凝結(jié)的血小板中，結(jié)果是血小板失活。在腎中，結(jié)果是平滑肌細(xì)胞放松，釋放鈉離子。在血管中，血管肌放松，允許血管填充更多的血液，降低總體的血壓。cGMP水平的平衡還由另一類酶—磷酸二酯酶(PDEs)—調(diào)控。在細(xì)胞中，PDEs催化cGMP轉(zhuǎn)化成GMP，GMP再由另外的酶催化轉(zhuǎn)化成GTP。所以這樣形成一個(gè)循環(huán)：從GTP到cGMP，然后到GMP，然后再回到GTP。化學(xué)家尼克·特萊特受命尋找一種抑制PDE活性的分子，阻止ANP激活后產(chǎn)生的cGMP分解從而提高它在細(xì)胞中的濃度，這樣腎臟和血管平滑肌細(xì)胞放松，血壓會(huì)降低，而這小分子化合物即會(huì)是一個(gè)很好的治療高血壓的藥物。
          

          
　　特萊特領(lǐng)導(dǎo)的研究小組必須得找到一個(gè)定靶于腎臟中PDE的化合物。剛開始這個(gè)小組缺乏一個(gè)好的生物分析方法。一年后，生物學(xué)家弗蘭克·貝斯萊姆從老鼠腎臟和兔子血小板中分離出了PDEs，并建立了一個(gè)可靠的酶抑制的分析方法。1988年，化學(xué)開始在這個(gè)研究項(xiàng)目中唱主角。特萊特等人合成發(fā)現(xiàn)了活性很強(qiáng)的PDE5抑制劑。這時(shí)，隨著生物學(xué)家們對(duì)PDE的各種亞型的了解越來越多，他們認(rèn)識(shí)到PDE5并不存在于腎臟中而是主要存在于血管的肌肉細(xì)胞中，所以PDE5抑制劑可能會(huì)是一種血管舒張劑，而且，PDE5又存在于血小板中，所以這個(gè)抑制劑很可能也可以阻止血液凝塊的形成，這樣它也可能是一個(gè)抗血栓劑。假如它能增加流向心臟肌肉的血液流量，這樣它可用來治療心絞痛。各種類似的生物證據(jù)也支持將研究重心轉(zhuǎn)向心絞痛，他們不再認(rèn)為一個(gè)PDE5的抑制劑是提高ANP活性的抗高血壓劑。
          

          
　　同時(shí)用來自兔子血小板的PDE3和PDE5的酶抑制分析測(cè)試，以及來自老鼠腎臟的PDE1的酶抑制分析測(cè)試，研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)化學(xué)分子只抑制PDE5，而不抑制PDE1和PDE3。1989年他們得到了一個(gè)代號(hào)為UK-92,480的小分子化合物。在他們所合成的化合物中這個(gè)分子的選擇性不是最好的，但它各方面的綜合性質(zhì)最好。
          

          
于是研究進(jìn)到臨床實(shí)驗(yàn)階段。實(shí)驗(yàn)開始后，看起來這個(gè)化合物整個(gè)是一個(gè)錯(cuò)誤。第一期臨床實(shí)驗(yàn)，在健康的志愿者上測(cè)試這個(gè)化合物是否安全，它的表現(xiàn)很好；但是藥物動(dòng)力學(xué)方面的測(cè)試，關(guān)于血壓，心率，前臂血流量，靜脈應(yīng)變性和心輸出量變化的數(shù)據(jù)很讓人沮喪。竟然意外地發(fā)現(xiàn)：原本應(yīng)歸于淘汰之列的這種代謝產(chǎn)物UK-92,480，卻有不少試藥病人竟將藥丸偷偷摸摸地隱藏起來。以后經(jīng)過研究后才弄明白：原來，許多病人因?yàn)榉昧舜朔N藥丸而使陰莖頻繁勃起，如獲至寶。
          

          
當(dāng)時(shí)還不清楚這效果有多重要。但是科學(xué)家們想弄清楚為什么UK-92,480會(huì)有“舉”的作用。當(dāng)時(shí)，NO作為信號(hào)分子的角色引起人們很多的研究興趣。NO是一個(gè)不穩(wěn)定的氣態(tài)自由基，能作為細(xì)胞間的信息使者，有廣泛的生理作用，包括血管舒張，抗血小板活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)和對(duì)疾病的免疫抵抗。輝瑞得知NO在陰莖勃起中也是一個(gè)至關(guān)重要的角色。NO和ANP一樣，通過cGMP激活二級(jí)信號(hào)。所以對(duì)不舉的男士而言，勃起功能障礙可能是因?yàn)樾源碳ぴ陉幥o神經(jīng)中釋放的NO不夠，所以cGMP的水平不足以使陰莖血管肌肉放松，而這些肌肉控制用來給陰莖勃起小室充血的血管的收縮。當(dāng)這些肌肉放松后，血管充分舒張，血液填充到那些勃起小室中，引起陰莖勃起。如果這種推理是正確的話，那么抑制PDE5 將cGMP轉(zhuǎn)化成GMP，UK-92,480就能使陰莖中的?GMP水平增長(zhǎng)直到血管肌肉放松，血流量增大，促成陰莖勃起。
          

          
　　從1992年到1994年，輝瑞都在評(píng)估對(duì)治療不舉的藥物的需求及藥物將來的銷售市場(chǎng)。根據(jù)調(diào)查，超過40歲的男人，每20人中有1個(gè)人有不舉的苦惱。這個(gè)估計(jì)其實(shí)還很保守，也許因?yàn)橹委煼桨高€太少，許多有不舉障礙的男人仍然不愿意告訴大夫他們的問題。所以估計(jì)實(shí)際數(shù)目比調(diào)查所得數(shù)目高；僅僅在美國(guó)，估計(jì)有3千萬的受影響的男性患者。新的治療不舉的臨床實(shí)驗(yàn)開始后，出來的結(jié)果馬上讓人精神一振。在1994年5月的先期研究中，12個(gè)不舉的患者中有10個(gè)在僅服藥一次后就反應(yīng)出改善的勃起功能，而12個(gè)服用安慰劑的人中只有2人反應(yīng)有此效果。這個(gè)藥物的效果遠(yuǎn)比注射的效果好得多，沒有一個(gè)醫(yī)生想象到一個(gè)藥片可以這么有效。當(dāng)病人蜂擁而來加入臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)藥物將來可能的市場(chǎng)太小的恐懼也平息下來了。UK-92,480，偉哥，已經(jīng)開始看起來好象是個(gè)贏家。
          

          
　　NO只在性刺激后出現(xiàn)。這對(duì)病人而言是一個(gè)好消息：當(dāng)他們不想要勃起時(shí)他們當(dāng)然寧可沒有勃起。但這對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)而言設(shè)立了一個(gè)挑戰(zhàn)：你怎么測(cè)試一個(gè)需要性刺激來保證療效的藥物？1994年設(shè)計(jì)了第一系列臨床實(shí)驗(yàn)的奧斯特羅讓測(cè)試在家庭背景中進(jìn)行，讓患者用寫日記的方式記錄勃起的效果，以及藥物對(duì)性欲望，性高潮和伴侶的滿意程度等的影響。在某些情況下，他讓伴侶也記下相似的日記來作為備用結(jié)果。“幸運(yùn)的是，管理方面的權(quán)威們也開始用這些意見調(diào)查表作為療效的主要指標(biāo)。”
          

          
　　從1994年9月到1995年2月進(jìn)行的第一系列的主要臨床實(shí)驗(yàn)是雙盲實(shí)驗(yàn)，有英國(guó)，法國(guó)，挪威和瑞典的共300個(gè)病人參與。回返的結(jié)果好得幾乎令人難以相信。在50毫克劑量下，使用偉哥的88%的病人報(bào)告了提高的勃起功能，使用了安慰劑的病人只有39%的報(bào)告有此效果。使用偉哥的病人的勃起功能提高了，他們也更容易有高潮。他們一致報(bào)告他們的性生活的綜合水平得到了提高。甚至性欲望也提高了，到達(dá)了和那些作為參照組的參與者們同樣的水平。
          

          
　　在隨后的標(biāo)記公開的225名患者參與的研究中，87%的病人認(rèn)為他們的勃起功能提高了，90%的病人希望繼續(xù)治療研究。在臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，按照管理法規(guī)，要求將在臨床實(shí)驗(yàn)中分發(fā)的所有的的藥片記錄下來，包括未用完的藥片，所以要求病人將未用的藥片上交。輝瑞的人卻聽病人說，“哦，我把它們沖到馬桶里了。” 這絕對(duì)是一個(gè)收不回的藥。
          

          
　　最后偉哥在1998年3月27日被FDA批準(zhǔn)上市。
          

          
作者: 小白    時(shí)間: 2014-7-21 10:00
          
      好像現(xiàn)在已經(jīng)專利保護(hù)期到了，中國(guó)的山寨技術(shù)，啊，不對(duì)，應(yīng)該說是逆向技術(shù)，可以預(yù)見，這藍(lán)色小藥丸就要當(dāng)白菜賣了。




          

          

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